Abstract 2331: BRCA1 Limits Inflammation Induced Apoptosis And Improves Endothelial Function: A Novel Role Of DNA Repair Genes In Vascular Homeostasis
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Endothelial cell apoptosis, in response to inflammatory, ischemic and hypoxic stressors, has been identified as an essential target for therapies aimed at improving graft patency. BRCA1 is a tumor suppressor gene which functions primarily to promote DNA repair, and afford protection against various genotoxic stimuli, including immunosuppressant and chemotherapeutic regimens often employed post-transplantation. We hypothesized that BRCA1 is a novel target to limit inflammation-induced endothelial cell apoptosis and to restore endothelial function. METHODS AND RESULTS: In the first series of studies, we used a gain-of-function approach by adenoviral BRCA1 overexpression in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Ad-BRCA1-expressing HUVECs exhibited profound protection against TNFα (20 ng/ml)-induced apoptosis, as assessed by flow cytometry, DNA laddering, COMET assay and cleaved procaspase 3 (P < 0.01). This response was mediated by complete prevention of TNFα-induced increases in endothelial ROS production (P < 0.001, vs. Ad-BRCA1). Furthermore, Ad-BRCA1 overexpression prevented TNFα-induced reduction in key indices of endothelial function, namely capillary-like tube formation (P < 0.01) and cell migration (P < 0.01). The protective effects of BRCA1 were not mediated by changes in total or phosphorylated p53 (P = 0.1) but were associated with a significant 6-fold upregulation in eNOS (P < 0.05). A loss-of-function strategy with BRCA1 gene silencing reversed the effects on endothelial apoptosis, ROS production and eNOS phosporylation. CONCLUSIONS: BRCA1 protects endothelial cells against inflammation-induced apoptosis, through a mechanism that involves up-regulation of eNOS and reduced ROS production, and is a novel candidate gene to limit aberrant vascular remodeling. These data also suggest that patients with BRCA1 mutations or cancer syndromes may be at an exaggerated risk of native and transplant atherosclerosis and graft dysfunction, particularly in the setting of DNA damaging immunosuppressants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».