Gemcitabine is a Competitive Inhibitor of Cytidine‐5′‐triphosphate Synthase (CTPS) that Induces Enzyme Filament Polymerization
Notice bibliographique
Résumé
CTP plays a central role in nucleotide and lipid biosynthesis and is synthesized de novo by the catalytic action of CTP synthase (CTPS). CTPS is an important modulator of lymphocyte proliferation and has been identified as a potential therapeutic target for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. The cytidine analogue gemcitabine is used to treat various cancers by inhibiting DNA polymerase, and also depleting intracellular CTP levels. While depletion of CTP levels suggested that gemcitabine inhibits CTPS activity in vivo , in vitro characterization of the inhibition is lacking. We demonstrate that gemcitabine is a potent competitive inhibitor of CTPS, binding with an affinity that exceeds that exhibited for UTP by 100‐fold. Site‐directed mutagenesis (E149D) studies reveal that a conserved glutamate (E149) is necessary for gemcitabine recognition, and this residue is also required for catalyzing the conversion of UTP to CTP. CTPS polymerization is an additional mode of inhibition where filament formation apparently prevents conformational changes conducive to enzymatic activity. Using electron microscopy, we detected CTPS filaments in gemcitabine‐treated samples of wild‐type enzyme, but not in E149D CTPS which cannot bind gemcitabine. These studies highlight the critical role that E149 plays in catalysis and the conformational changes of the enzyme. Supported by the Canadian Institutes for Health Research
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».