Tumors adapt rapidly to thwart vaccine-induced T cell attack but this adaptive response can be overcome by manipulation of costimulation and immune checkpoints (48.30)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We have developed a prototypic recombinant adenovirus vaccine encoding dopachrome tautomerase (rHuAd5-hDCT) that leads to moderate suppression of B16F10 melanoma growth through a CD8+ T cell- and IFN-γ-dependent mechanism. The immunogenicity of rHuAd5-hDCT was improved by concomitant 4-1BB stimulation leading to enhanced control of tumor growth; however, most tumors ultimately relapsed. Gene expression analysis revealed a rapid adaptation of the tumor environment within 5 days of vaccination. Intratumoral IFN-γ and TNF-α expression increased rapidly following vaccination but, paradoxically, expression was almost completely attenuated at the time of highest infiltration by vaccine-induced CD8+ T cells. We also noted robust, yet transient, induction of PD-L1 and PD-L2 in the tumor following vaccination, which correlated with the attenuation of IFN-γ and TNF-α expression. Blockade of PD-1 signaling in combination with rHuAd5-hDCT enhanced effector cytokine expression in the tumor and improved growth control, but the tumors ultimately relapsed. Strikingly, the combination of PD-1 blockade and 4-1BB stimulation with rHuAd5-hDCT produced a synergistic enhancement in intratumoral T cell activity, resulting in complete regression despite no increase in the functionality or number of tumor infiltrating CD8+ T cells. These results punctuate the need to understand the dynamic changes within the tumor to optimize cancer immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».