Abstract 1507: Disruption of KCNH2 Trafficking May Contribute to Severe Clinical Phenotype of Trafficking Deficient Long-QT Type-1 Mutation KCNQ1-T587M
Notice bibliographique
Résumé
Background: The trafficking deficient long QT syndrome (LQTS)-associated KCNQ1 mutation T587M has previously been associated with a severe clinical phenotype that was not explained by biophysical characteristics of the mutation per se . Objective: We have previously shown significant interactions between KCNQ1 and KCNH2 and speculated that T587M-KCNQ1 might affect this interaction. We therefore compared the effects of KCNQ1 and T587M-KCNQ1 on KCNH2 trafficking and function. Methods/Results: While heterologous co-expression of wildtype (WT) KCNQ1 and KCNH2 in CHO cells increased KCNH2 current (H2+Q1, Fig. A , *P<0.05) in comparison to KCNH2 expressed alone (H2), co-transfection of KCNH2 with T587M-KCNQ1 failed to increase I KCNH2 . Immunoblots of specific plasma membrane preparations (Fig. B ) and confocal microscopy indicated increased KCNH2 membrane localization in KCNQ1 co-transfected cells, while total KCNH2 expression remained unaffected. These results indicated a chaperone effect as the potential underlying mechanism. Furthermore, effective co-immunoprecipitation of WT channels occurred. T587M-KCNQ1 also co-precipitated with KCNH2, but the LQTS mutant was retained perinuclearly (Fig. C ) and additionally failed to increase membrane KCNH2 expression (Fig. B ), abolishing the WT KCNQ1 chaperone function. Conclusions: Trafficking-deficient T587M-KCNQ1 lacks the KCNH2 chaperone function that occurs with WT KCNQ1, limiting KCNH2 membrane localization and potentially explaining the malignant LQTS phenotype. Consideration of KCNQ1-KCNH2 interactions may be important for understanding mutation-specific clinical variability in LQTS presentations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».