Abstract 17292: Long QT Syndrome Variant 3 Patient Derived Induced Pluripotent Stem Cells: Novel and Critical Platform for Drug Screening
Notice bibliographique
Résumé
Congenital LQTS is a heritable family of arrhythmias caused by mutations in 12 genes coding for ion channels or ion channel associated proteins. Variant 3 (LQT-3) is caused by mutations in SCN5A, the gene coding for the α subunit of the primary cardiac Na+ channel. Based primarily on studies in heterologous expression systems, a mutation-specific pharmacology has proven useful in which drugs such as Mexiletine that preferentially inhibit mutation-induced late Na+ channel current (INaL), have been shown to be effective as therapeutic agents in the treatment of LQT-3. Here we isolated cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSC-CMs) produced by lentiviral reprograming of skin fibroblasts from three individuals in a LQT-3 family: a proband carrying a de novo SCN5A mutation (INa_F1473C) and the proband's parents who carried wild type (WT) Na+ channels. Whole-cell patch clamp recordings were used to characterize INa properties in the three subjects: INa_F1473C channels failed to completely inactivate during 100ms-depolarizing pulses (INaL) in the action potential plateau voltage range, and were characterized by steady state inactivation that was significantly shifted in the depolarizing direction compared with WT channels. These properties agree well with those determined previously of the same mutation in HEK293 cells and are consistent with mutation-induced QT interval prolongation in the proband. Based on HEK cell experiments, we previously reported that mutation-induced Na+ channel dysfunction was corrected by 50 µM Mexiletine, a result confirmed for the mutant channels expressed in hiPSC-CMs. However, we find that the same Mexiletine concentration significantly inhibits two off target channel currents ICaL and IKr, results that could not be obtained from heterologous expression studies. These results, establish the critical importance of hiPSC-CMs not only as mechanistic models of channelopathies such as LQTS, but as important and unique platforms for screening drugs, for both effectiveness in correcting mutation-induced dysfunction and also for target specificity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».