P2Y2 receptor polymorphisms and haplotypes in cystic fibrosis and their impact on Ca2+ influx
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Activation of P2Y2 receptors in airway epithelia by ATP and UTP stimulates a Ca2+-regulated Cl- channel, which regulates Cl- secretion in cystic fibrosis (CF). We hypothesized that genetic alterations in the P2Y2 receptor may act as disease modifiers in CF and thus analyzed the coding region of this gene for polymorphisms in 146 CF patients and 64 healthy controls. We also assessed the impact of the genetic variants on Ca2+-influx of P2Y2-null cells transfected with several P2Y2 receptor haplotypes. RESULTS: We identified three frequent nonsynonymous P2Y2 receptor polymorphisms: Leu46Pro; Arg312Ser and Arg334Cys, of which only Arg312Ser was significantly more common in CF: Arg = 0.80, Ser = 0.20 (CF) vs. Arg = 0.72, Ser = 0.28 (controls), P < 0.05; for Leu46Pro, Leu = 0.92, Pro = 0.08 (CF) vs. Leu = 0.96, Pro = 0.04 (controls), P = 0.65 and for Arg334Cys, Arg = 0.79, Cys = 0.21 (CF) vs. Arg = 0.84, Cys = 0.16 (controls), P = 0.79. The most frequent haplotype was Leu46Leu/Arg312Arg/Arg334Arg (28% in CF, 31% in controls) but 6% of CF patients and none of the controls had Leu46Leu/Ser312Ser/Arg334Cys or Leu46Leu/Arg312Arg/Cys334Cys. To assess function of the receptor haplotypes, we stably transfected 1321N1 (P2Y-null) cells to similar levels of mRNA expression with Leu46Leu/Arg312Arg/Arg334Arg (wild-type), Leu46Leu/Ser312Ser/Arg334Arg and Leu46Leu/Arg312Arg/Cys334Cys and measured ATP-stimulated transient Ca2+-influx. Cells expressing the homozygous Cys334 variant had significantly increased Ca2+-influx compared to wild-type (P<0.01). The increase in Ca2+-influx was more pronounced in cells carrying the homozygous Ser312 variant than in cells with the other two genotypes (P<0.01). CONCLUSIONS: These data indicate that P2Y2 receptor gene haplotypes influence intracellular Ca2+-release. Such genetic variants might therefore represent modifiers of Cl- secretion or of response to P2Y2 agonist therapy in CF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».