Abstract 1696: Compound RVX-208 Modulates HDL-C Levels and Function in Non-human Primates and in Early (phase I) Human Trials
Notice bibliographique
Résumé
The novel compound RVX-208 is a small molecule that upregulates the gene expression of apoA-I and raises HDL-C in non-human primates. Here, we examined the effects of oral administration of RVX-208 on serum apoA-I and HDL-C levels , HDL size distribution, and HDL function. African green monkeys received RVX-208 (7.5, 15 and 30 mg/kg; twice daily and 60 mg/kg; once daily) or vehicle control for 28, 42, and 63 days. We report that RVX-208 chronic treatment resulted in a highly significant increase in the average of serum apoA-I and HDL-C levels (57% and 92%, respectively). Interestingly, RVX-208 treatment modified the distribution of HDL particle size causing a significant increase in preβ1-LpA-I and larger α1-LpA-I species. The ability of serum to promote cholesterol efflux via ABCA1, ABCG1 or SR-BI-dependent pathways in a cell culture model was significantly increased by RVX-208. The phase Ia safety and pharmacokinetic human study comprised of a total of 80 subjects. In the multiple ascending dose arm, 24 participants were randomly assigned to 3 cohorts of 8 healthy volunteers (6 active and 2 placebo), and received oral administration of RVX-208 at 2, 3 and 8 mg/kg per day or placebo for 7 days. The compound was well tolerated and had good oral absorption meeting the objectives of safety and pharmacokinetics. ApoA-I, HDL-C, HDL size distribution and ABCA1-dependent cholesterol efflux were assessed at days 1 (predose) and 7. The percent change from baseline to day 7 for apoA-I was 11% higher (P = 0.03) in the RVX-208 treated participants compared to placebo. Interestingly, preβ1-LpA-I change was 30% (P = 0.02) higher in the actively treated group and was found to strongly correlate with increased apoA-I levels (R2 = 0.72). Furthermore, ABCA1-dependent cholesterol efflux change was 10% higher (P = 0.03) and was found to correlate with increased preβ1-LpA-I . Taken together, these pharmacodynamic data from human healthy volunteers show consistent trends in apoA-I production and HDL functionality, supporting the findings in the African green monkey. Further investigation of the effect of RVX-208 on the HDL metabolic pathway is ongoing in humans and animals to establish the mechanisms of action and therapeutic potential in treating atherosclerotic cardiovascular disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».