Abstract 16836: Pioglitazone Reduces Angiogenesis by Altering Mitochondrial Function and Reducing Hypoxia Inducible Factor-1 Activation
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Thiazolidinediones (TZDs) used in type II diabetes are linked with adverse cardiovascular events by an unknown mechanism, including lower extremity revascularization. TZDs can affect mitochondria, which are oxygen sensors and therefore could regulate the angiogenic transcription factor hypoxia inducible factor 1 (HIF1) via mitochondrial derived α-ketoglutarate (αKG) and reactive oxygen species (mROS). We hypothesized that pioglitazone (PIO), a TZD, may impair angiogenesis through a mitochondrial-HIF1 dependent mechanism. Methods/Results: Human skeletal myocytes (hSMC) cultured at pO2 120 vs. 40 mmHg were treated with PIO (20 μ g/ml) for 24h. Compared to vehicle, PIO depolarized mitochondria, increased mROS and αKG in hypoxic hSMCs. PIO decreased HIF1 activity (nuclear translocation and decreased VEGF, a HIF1 regulated gene). In vitro, using a matrigel assay, PIO directly inhibited human microvascular endothelial cell (hMVEC) angiogenesis (tubule formation). To assess the paracrine effects and exclude the direct PIO effects on hMVEC, we used a Boyden chamber matrigel bioassay where hSMCs and hMVEC were separated by a cell impermeable membrane. Pre-treatment of hypoxic hSMCs with PIO had less angiogenesis than with vehicle. In vivo, neovascularization was assessed in diabetic (JCR:LP; n=20) and non-diabetic (SD; n= 22) rats. Hindlimb ischemia was induced, and the rats were treated with a clinically relevant PIO dose (10mg/kg/day) or placebo for 14 days. Ischemic hindlimb (gastrocnemius) perfusion was decreased in PIO treated animals (contrast enhanced ultrasound and Tc99m sestamibi micro CT-SPECT), which correlated with decreased angiogenesis (von Willebrand factor and lectin) in both diabetic and non-diabetic models. Conclusions: PIO alters mitochondrial function in hSMC, reducing HIF1 activation and inhibiting both paracrine/autocrine angiogenesis. PIO also impaired angiogenesis in diabetic and non-diabetic rats. Impairment of angiogenesis is undesirable in human diabetics with concomitant atherosclerotic vascular disease, and may be a mechanism for adverse effects of TZDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».