Stability and degradation patterns of chemically modified analogs of apelin‐13 in plasma and cerebrospinal fluid
Notice bibliographique
Résumé
Apelin is the endogenous ligand of APJ, which belongs to the superfamily of G protein-coupled receptors. In recent years, the apelin/APJ system has been detected in many tissues and emerges as a promising target for the treatment of various pathophysiological conditions. Pyr1-apelin-13 is the major isoform of apelin in human plasma; however its stability and proteolytic degradation pattern remain poorly understood. The aim of the present study was first to identify the cleavage sites of Pyr1-apelin-13 in mouse, rat and human plasma and rat cerebrospinal fluid, then to determine its stability to proteolytic degradation following intravenous administration in rats. Secondly, key residues were substituted by natural and unnatural amino acids in order to examine the impact on in vitro stability and degradation pattern. The kinetics of degradation revealed that the Leu5-Ser6 peptide bond of Pyr1-apelin-13 is the first cleavage observed in plasma, independently of the species. Replacement of Phe13 by unnatural amino acids showed a 10-fold increase in plasma stability although the hydrolysis of Pro12-Phe13 bond, previously described as a site of cleavage by ACE-2, was not observed. In vivo, this Pro12-Phe13 bond was cleaved yet appears as a minor product compared to hydrolysis of the Pro10-Met11 bond. This study pinpoints the most critical amino acids targeted by proteases and will be instrumental for the design of Pyr1-apelin-13 analogs possessing increased stability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».