Biodistribution and Shedding of AAV Vectors
Notice bibliographique
Résumé
Determining the AAV vector biodistribution and shedding is central for the safety assessment of proposed early-phase clinical trials. It is especially crucial in the case of AAV vectors since they are injected directly in situ with no possibility of an intermediate ex vivo step, such as in retroviral-mediated approaches. This sole administration mode, the high capsid diversity (natural and chimeric), the various routes of delivery (e.g., intramuscular, intravenous, intra-arterial, and intracranial) make biodistribution and shedding studies a major investigational field for several years ahead. Indeed, the ideal scenario whereby they become generic is less likely to occur as long as the engineered capsid, the therapeutic strategies (expression of cDNA versus oligonucleotides for exon skipping), and the mode of delivery continue to evolve quickly to clinical translational strategies. An important aspect of biodistribution and shedding studies is that they practically should not be performed on a "research" mode but rather within the frame of the regulatory animal pharmacology and toxicology studies in order to directly implement the Investigational New Drug (IND) application. Yet, if biodistribution and shedding in animal models are explored at an early research stage, i.e., to investigate whether a given AAV serotype administered in a given way transduces certain immunocompetent cells (how does the vector distribute itself in the immune system and with what kinetic?), it is advisable to use an AAV vector manufactured and quality controlled similarly to what will be done ultimately at the clinical stage. This chapter provides protocols and recommendations to study how an AAV vector distributes and sheds after administration. We discuss (1) the requirements for a rigorous methodology; (2) avoiding nucleic acid cross contamination; (3) systematically assessing the assay sensitivity, specificity, and reproducibility because milieus can be drastically different, i.e., feces versus urine; and (4) choosing the appropriate animal model(s) when anticipating the regulatory pharmacological/toxicological studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».