Abstract 5356: Brca1 Is An Essential Regulator Of Cardiac Function
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Preservation of structure and function of the myocardium is critically dependent upon improving the survival of existing cardiomyocytes (CM), through strategies that limit CM apoptosis and DNA damage. BRCA1 is a tumor suppressor gene which functions to promote DNA repair, and protect cells against oxidative and genotoxic stress. We hypothesized that BRCA1 is a novel cellular target to limit CM apoptosis, and prevent aberrant cardiac remodeling. METHODS AND RESULTS: Experimental MI in mice caused a profound 16-fold upregulation in BRCA1 expression, which peaked at 72 hours (p<0.01). In vitro gain-of-function experiments demonstrated that Ad-BRCA1 overexpression protected neonatal rat CM against doxorubicin- and H 2 O 2 -induced apoptosis, as assessed by FACS (p<0.01) and activated caspase-3. Ad-BRCA1-expressing CM exhibited a profound reduction in p53 expression in response to doxorubicin and H 2 O 2 . Co-immunoprecipitation studies demonstrated a distinct physical interaction of BRCA1 with p53. Inhibition of p53, with pifithrin-alpha, blocked doxorubicin-induced CM apoptosis in a manner similar to BRCA1, but BRCA1-overexpressing CM, when treated with doxorubicin did not show further reduction with pifithrin-alpha, indicating an essential requirement of BRCA1 to modulate p53. In vivo gain-of-function studies demonstrated that systemic Ad-BRCA1 delivery completely prevented doxorubicin-induced cardiac dysfunction in mice (echocardiography, p<0.01). In vivo loss-of-function studies were performed in CM -specific BRCA1-KO mice (developed using Cre-lox P technology), which demonstrated marked cardiac dysfunction and mortality in response to doxorubicin administration (p< 0.01 vs. WT + Dox). CONCLUSIONS: We report for the first time an essential role of BRCA1 to limit CM apoptosis, and improve cardiac function in response to genotoxic and oxidative stress. Heart specific deletion of BRCA1 promotes severe systolic dysfunction, and limits survival. In addition to the immediate implications for cardiovascular repair, these data may have ramifications for individuals with BRCA1 mutations or cancer syndromes, particularly in the setting of adjuvant chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».