Abstract 15414: Ablation of Aryl Hydrocarbon Nuclear Translocator (ARNT) in the Heart Leads to Diabetic Cardiomyopathy Phenotype Through PPARα Activity
Notice bibliographique
Résumé
Background: Metabolic changes decrease cardiac efficiency and energetics in diabetes. Impaired hypoxia inducible factor (HIF) signaling may contribute to cardiac metabolic abnormalities. ARNT, also known as HIF1β, is a transcription factor that regulates several cellular processes by dimerizing with certain proteins, including HIF-1α or -2α, and its function in the heart is unknown. We hypothesized that cardiac deletion of ARNT leads to metabolic derangement and cardiac dysfunction. Methods and Results: Cardiac-specific ARNT knockout (csARNT-KO) mice were generated by our lab as previously described. ARNT deletion in the heart resulted in dilated cardiomyopathy and significant lipid accumulation, which was determined by electron microscopy, oil-red staining and triglyceride level quantification. We found that loss of ARNT in the heart increased PPARα activity, as confirmed by 2-fold increase in fatty acid oxidation (FAO) in ex-vivo csARNT+/- working hearts, increased PPARα protein content and increased PPARα target gene expression.To study the mechanism by which ARNT regulates PPARα, luciferase reporter assays revealed that ARNT knockdown resulted in increased PPARα promoter activity and deletion of the second hypoxia response element (HRE) upstream of the initiation site removed the inhibitory effect of ARNT on the PPARα promoter, suggesting that this site is likely involved in the regulation of the gene. ARNT binding to this sequence was confirmed by chromatin immunoprecipitation analysis. Moreover, a reduction in HIF-2α, but not HIF-1α or AHR, also significantly increased the levels of PPARα. These results suggest that the effects of ARNT deletion on PPARα are, at least partially, through its association with HIF-2α and through the binding of this complex to the second HRE upstream of the PPARα initiation site. Finally, mice with double deletion of ARNT and PPARα demonstrated rescue of the cardiac dysfunction phenotype, improved survival, and complete reversal of FA accumulation. Conclusion: Reduction in ARNT levels leads to cardiomyopathy by increasing lipid accumulation through a PPARα pathway. Thus, ARNT is a critical regulator of fatty acid metabolism in the heart, and a potential target for the treatment of diabetic cardiomyopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».