Evidence for regulation of UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 protein expression and activity via DNA methylation in healthy human livers
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Interindividual variability in glucuronidation of bilirubin and drugs by UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is considerable and only partially explained by genetic polymorphisms and enzyme inducers. Here we determined whether a well-known epigenetic modification, cytosine methylation, explains a proportion of this variability in human liver. METHODS: UGT1A1 phenotypes, including UGT1A1 protein and bilirubin glucuronidation, and UGT1A1*28 genotype were determined using a human liver bank (n = 46). Methylation levels were quantified at 5 CpG sites associated with known transcription factor response elements in the UGT1A1 promoter and distal enhancer, as well as a CpG-rich island 1.5 kb further upstream. KEY FINDINGS: Individual CpG sites showed considerable methylation variability between livers, ranging from 10- to 29-fold variation with average methylation levels from 25 to 41%. Multivariate regression analysis identified *28/*28 genotype, -4 CpG site methylation and alcohol history as significant predictors of UGT1A1 protein content. Exclusion of livers with *28/*28 genotype or alcohol history revealed positive correlations of -4 CpG methylation with bilirubin glucuronidation (R = 0.73, P < 0.00001) and UGT1A1 protein content (R = 0.54, P = 0.008). CONCLUSION: These results suggest that differential methylation of the -4 CpG site located within a known USF response element may explain a proportion of interindividual variability in hepatic glucuronidation by UGT1A1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».