Region-specific Pro-survival Signaling and Global Neuronal Protection by Wild-type Huntingtin
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Huntington's disease (HD), caused by polyglutamine expansion in huntingtin (Htt), results in severe neurodegeneration in the striatum, and to a lesser extent, cortex and hippocampus. In contrast, non-expanded huntingtin (wildtype, wtHtt) enhances pro-survival trophic factor BDNF expression and protects striatal neurons from excitotoxicity, a mechanism thought to contribute to HD pathophysiology; however, it is unknown whether these effects of wtHtt extend to other brain areas. OBJECTIVE: Test wtHtt's role in pro-survival signaling and neuroprotection in striatum, cortex and hippocampus. METHODS: Levels of nuclear phosphorylated cAMP response element-binding protein (pCREB), a regulator of pro-survival gene transcription, and resistance to NMDA-induced apoptosis in primary neuronal cultures - hippocampal and corticostriatal co-culture -were assessed using immunocytochemistry and excitotoxicity assays, respectively. Cultures from wild-type FVB/N (WT) mice were compared with those from YAC18 mice on an FVB/N background, expressing both human, full-length wtHtt and normal levels of murine Htt. RESULTS: Basal pCREB was higher in YAC18 striatal but not cortical or hippocampal neurons; however, all three types showed decreased apoptosis in YAC18 vs. WT cultures. Increased striatal neuronal pCREB required wtHtt overexpression in both cortical and striatal neurons. Reduced response to exogenous BDNF, or its soluble scavenger TrkB-Fc, suggested enhanced BDNF signaling contributes to increased YAC18 striatal pCREB. CONCLUSION: Basal pro-survival signaling does not predict neuronal vulnerability to apoptosis in our culture system, since wtHtt overexpression elevates basal pCREB selectively in striatal neurons but is more globally neuroprotective. These results extend knowledge of the physiological roles of huntingtin, facilitating development of HD therapeutics.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».