Caprospinol: Discovery of a Steroid Drug Candidate to Treat Alzheimer’s Disease Based on 22<i>R</i>‐Hydroxycholesterol Structure and Properties
Notice bibliographique
Résumé
The overall ability of the brain to synthesise neuroactive steroids led us to the identification of compounds that would reproduce aspects of neurosteroid pharmacology. The rate-determining step in neurosteroid biosynthesis is the import of the substrate cholesterol into the mitochondria, where it is metabolised into pregnenolone via the intermediate 22R-hydroxycholesterol. The levels of translocator protein 18-kDa, mediating the import of cholesterol into mitochondria, correlated with increased pregnenolone formation and reduced levels of 22R-hydroxycholesterol in biopsies from Alzheimer's disease (AD), but not age-matched control, brains. 22R-hydroxycholesterol was shown to protect against β-amyloid (Aβ(42) )-induced neurotoxicity. In search of 22R-hydroxycholesterol stable analogues, we identified the naturally occurring heterospirostenol, (22R,25R)-20α-spirost-5-en-3β-yl hexanoate (caprospinol) and derivatives that protect neuronal cells against Aβ(1-42) neurotoxicity. The neuroprotective effect of caprospinol is the result of a combination of overlapping properties, including: (i) the ability to bind to Aβ(42) and reduce plaque formation in the brain in vivo; (ii) interaction with components of the mitochondria respiratory chain resulting in an anti-uncoupling effect; (iii) the capacity to scavenge Aβ(42) monomers present in mitochondria; and (iv) the property of being a sigma-1 receptor ligand. In vivo, caprospinol crosses the blood-brain barrier, accumulates in the brain, and restores cognitive impairment in a pharmacological rat model of AD. Caprospinol is stable, does not bind to known steroid receptors, is devoid of mutagenic and genotoxic properties, and is devoid of acute toxicity in rodents. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of caprospinol were studied, and long-term toxicity studies are under investigation, aiming to develop this compound as a disease-modifying drug for the treatment of AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».