Preclinical Pharmacokinetics of MI-219, a Novel Human Double Minute 2 (HDM2) Inhibitor and Prediction of Human Pharmacokinetics
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: The two purposes of this study were evaluating preclinical pharmacokinetics of MI-219 and predicting clearance (CL) and volume of distribution at steady-state (Vdss) of MI-219 in humans. METHODS: Pharmacokinetic studies were conducted on mice, rats, dogs, and monkeys. Human CL of MI-219 was predicted using allometric scaling (SA), multi-exponential allometric scaling (ME), rule of exponents (RoE), single species scaling, two-term power equation (TTPE), physiologically based in vitro-in vivo extrapolation (IVIVE), and fu corrected intercept method (FCIM). In vitro assays were conducted to determine in vitro intrinsic CL, protein binding, and blood-plasma partition coefficients. To estimate half-life of MI-219, plasma concentration-time profile in humans was predicted using kallynochron and apolysichron time transformation (Dedrick plots) and normalization with MRT and Vdss (Wajima's method). In addition, simultaneous interspecies scaling of CL, Vdss and concentration-time profile were performed by using Nonlinear Mixed Effects Modeling (NONMEM). RESULTS: Preclinical studies showed that the elimination of MI-219 was mainly through metabolism. The validation using observed monkey CL and Vdss showed that MA, IVIVE and Oie-Tozer methods were accurately than the other methods. Human CL of MI-219 predicted by ME and IVIVE was between 0.237-0.342 L*h⁻¹*kg⁻¹. Human Vdss predicted by Oie-Tozer method and allometric scaling of unbound volume of distribution of tissues (VT/fuT) method was between 0.93-1.40 L*kg⁻¹. Superimposition of rat, monkey and dog data was observed in Dedrick plots and Wajima's transformations. CONCLUSIONS: The predicted human pharmacokinetics is useful for the design of first-in-human study.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».