Abstract 15546: Loss of Mitochondrial UCP3-Cytochrome c Oxidase Complexes Underlies Maladaptive Autophagy and Cardiac Failure in Anthracycline Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Doxorubicin is known for its cardiotoxic effects and inducing cardiac failure. Herein we demonstrate a novel signaling pathway that functionally links activation and preferential mitochondrial targeting of Bnip3 to doxorubicin cardiotoxicity. Perturbations to mitochondria including increased calcium, ROS, loss of αΨm and mPTP opening were observed in cardiac myocytes treated with doxorubicin. This coincided with a decline in maximal respiratory capacity, loss of respiratory chain complexes of uncoupling protein 3 (UCP3) and cytochrome c oxidase complex IV subunit 1, (COX) and cell viability. Impaired mitochondrial function was accompanied by an accumulated increase in autophagosomes and necrosis demonstrated by increase release of LDH, cTnT and loss of nuclear High Mobility Group Protein 1 (HMGB-1) immunoreactivity. Interestingly, pharmacological or genetic inhibition of autophagy with 3-methyl adenine (3-MA), or Atg7 knock-down suppressed necrotic cell death induced by doxorubicin. Conversely, loss of function of Bnip3 or mutations of Bnip3 defective for mitochondrial targeting restored UCP3-COX complexes, mitochondrial respiratory integrity and suppressed necrotic cell death induced by doxorubicin. Finally, mice germ-line deficient for Bnip3 were resistant to the cytotoxic effects of doxorubicin displaying mitochondrial morphology, cardiac function and survival rates comparable to vehicle treated control mice. To our knowledge the findings of the present study provide the first direct evidence that doxorubicin triggers maladaptive autophagy and necrotic cell death of ventricular myocytes by a mechanism mutually dependent and obligatorily linked to Bnip3. Hence, therapeutic interventions to selectively inhibit Bnip3 may prove beneficial in suppressing mitochondrial injury and heart failure in cancer patients undergoing doxorubicin treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».