Late-breaking abstract: The bromodomain-containing protein 4: The epigenetic origin of the oncogenic signature in pulmonary hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: As in cancer, pulmonary arterial hypertension (PAH) is associated with sustained DNA damage accounting for a PARP-1-dependent downregulation of miR-204. By an unknown mechanism, miR-204 promotes the expression of several oncogenes implicated in PAH including Survivin, Bcl-2, Pim-1 and c-Myc. Once activated, by affecting the mitochondrial function through the transcription factor NFAT, they contribute to the pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype of PAH-pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC). In cancer, studies demonstrated that the epigenetic reader Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) increases transcription of multiple oncogenes sustaining cell proliferation. Interestingly, BRD4 is upregulated by DNA damage and is a predicted target of miR-204. We hypothesized that the PARP-1/miR-204-dependent upregulation of BRD4 triggers the oncogenes-dependent pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype seen in PAH-PASMC. Method/Results: BRD4 is upregulated in lungs, distal PAs and PASMC of PAH patients compared to healthy donors. This increase is miR-204 dependent, as miR-204 upregulation in PAH-PASMC decreases BRD4. BRD4 activation induces Bcl2, Survivin, c-Myc and Pim1 expression, leading to mitochondrial hyperpolarization (TMRM) and NFAT activation in PAH-PASMC, all of which were reversed upon molecular (siRNA) and pharmacological (JQ1 and I-BET) BRD4 inhibition. Finally, BRD4 inhibition reverses PAH-PASMC proliferation (Ki67) and resistance to apoptosis (TUNEL). Conclusion: Our study suggests an important role for BRD4 in pulmonary hypertension and opens the door to new avenues of investigation and proposes BRD4 as putative treatment for PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».