Pseudohalide anions reveal a novel extracellular site for potentiators to increase CFTR function
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: There is great interest in the development of potentiator drugs to increase the activity of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in cystic fibrosis. We tested the ability of several anions to potentiate CFTR activity by a novel mechanism. EXPERIMENTAL APPROACH: Patch clamp recordings were used to investigate the ability of extracellular pseudohalide anions (Co(CN)(6) (3-) , Co(NO(2) )(6) (3-) , Fe(CN)(6) (3-) , IrCl(6) (3-) , Fe(CN)(6) (4-) ) to increase the macroscopic conductance of mutant CFTR in intact cells via interactions with cytoplasmic blocking anions. Mutagenesis of CFTR was used to identify a possible molecular mechanism of action. Transepithelial short-circuit current recordings from human airway epithelial cells were used to determine effects on net anion secretion. KEY RESULTS: Extracellular pseudohalide anions were able to increase CFTR conductance in intact cells, as well as increase anion secretion in airway epithelial cells. This effect appears to reflect the interaction of these substances with a site on the extracellular face of the CFTR protein. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Our results identify pseudohalide anions as increasing CFTR function by a previously undescribed molecular mechanism that involves an interaction with an extracellular site on the CFTR protein. Future drugs could utilize this mechanism to increase CFTR activity in cystic fibrosis, possibly in conjunction with known intracellularly-active potentiators.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».