Targeting IL-6/STAT3 pathway with small-molecule compounds for multiple sclerosis therapy (THER6P.849)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple Sclerosis is an immune-mediated chronic CNS disease where IL-6/STAT3 pathway plays a critical role in disease pathogenesis. Dysregulated IL-6/STAT3 signaling skews Teff/Treg balance toward an enhanced T effector response, favoring the development of CNS autoimmunity. Specifically, we previously showed IL-6 induces the development of highly encephalitogenic Th17 cells, suggesting IL-6/STAT3 pathway may serve as an innovative target. In support of this strategy, both IL-6-/- and STAT3-/- mice are completely resistant to EAE. Therefore, we designed four small-molecule lead compounds targeting IL-6/STAT3 pathway. MDL-5 and MDL-16 bind to the D1 domain of GP130, preventing the IL-6/GP130 interaction; while LLL-12 and LY-5 bind to the SH2 domain of STAT3, preventing STAT3 phosphorylation. All four lead compounds significantly inhibit IL-6 induced IL-17 production in myelin-specific CD4 T cells without significant toxicity. Furthermore, adoptive transfer of small-molecule treated myelin-specific CD4 T cells into naïve recipient mice show a significant reduction in EAE severity compared to control group, suggesting these compounds suppress the encephalitogenicity of CD4 T cells. More importantly, immunized small-molecule treated mice demonstrate delayed onset and reduced severity compared to control mice, suggesting in vivo treatment suppresses EAE development. Together, our data suggest that these four lead compounds have great potential to serve as an innovative therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».