Recurrent <i><scp>DICER1</scp></i> hotspot mutations in endometrial tumours and their impact on <scp>microRNA</scp> biogenesis
Notice bibliographique
Résumé
DICER1 plays a critical role in microRNA (miRNA) biogenesis. Recurrent somatic 'hotspot' mutations at the four metal-binding sites within the RNase IIIb domain of DICER1 were identified in ovarian sex cord-stromal tumours and have since been described in other paediatric tumours. In this study, we screened the RNase IIIb domain of DICER1 in 290 endometrial tumours and identified six cases with hotspot mutations, including two cases affected by an atypical G1809R mutation directly adjacent to a metal-binding site. Using Illumina and Sanger targeted resequencing, we observed and validated biallelic DICER1 mutations in several cases with hotspot mutations. Through in vitro DICER1 cleavage assays, small RNA deep sequencing and real-time PCR, we demonstrated that mutations adding a positively charged side chain to residue 1809 have similar detrimental effects on 5p miRNA production to mutations at the metal-binding sites. As expected, 5p miRNAs were globally reduced in tumours and cell lines with hotspot mutations. Pathway analysis of gene expression profiles indicated that genes de-repressed due to loss of 5p miRNAs are strongly associated with pathways regulating the cell cycle. Using a Dicer1-null mouse cell line model, we found that expression of DICER1 hotspot mutants promoted cell proliferation, whereas wild-type (WT) DICER1 inhibited cell proliferation. Furthermore, targets of let-7 family miRNAs are enriched among the up-regulated genes, suggesting that loss of let-7 may be impacting downstream pathways. Our results reveal that DICER1 hotspot mutations are implicated in common malignancies and may constitute a unique oncogenic pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».