Unexpectedly high affinity of a novel histamine<scp>H<sub>3</sub></scp>receptor antagonist,<scp>GSK239512</scp>,<i>in vivo</i>in human brain, determined using<scp>PET</scp>
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND PURPOSE: This study aimed to investigate the relationship between the plasma concentration (PK) of the novel histamine H3 receptor antagonist, GSK239512, and the brain occupancy of H(3) receptors (RO) in healthy human volunteers. EXPERIMENTAL APPROACH: PET scans were obtained after i.v. administration of the H(3) -specific radioligand [(11) C]GSK189254. Each subject was scanned before and after single oral doses of GSK239512, at 4 and 24 h after dose. PET data were analysed by compartmental analysis, and regional RO estimates were obtained by graphical analysis of changes in the total volumes of distribution of the radioligand, followed by a correction for occupancy by the high affinity radioligand. The PK/RO relationship was analysed by a population-modelling approach, using the average PK of GSK239512 during each scan. KEY RESULTS: Following administration of GSK239512, there was a reduction in the brain uptake of [(11) C]GSK189254 in all regions, including cerebellum. RO at 4 h was higher than at 24 h, and the PK/RO model estimated a PK associated with 50% of RO of 0.0068 ng·mL(-1) . This corresponds to a free concentration of 4.50 × 10(-12 ) M (pK = 11.3). CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The affinity of GSK239512 for brain H3 receptors in humans in vivo is much higher than that expected from studies in vitro, and higher than that observed in PET studies in pigs. The study illustrates the utility of carrying out PET studies in humans early in drug development, providing accurate quantification of GSK239512 RO in vivo as a function of time and dose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».