A Mitochondrial Translation Defect Identified by Whole-Exome Sequencing Expands the Phenotypic Spectrum for<i>MARS2</i>
Notice bibliographique
Résumé
The mitochondrial genome encodes 13 proteins of the Electron Transport Chain. This genome requires nuclear-encoded proteins for its maintenance, replication, transcription and translation. A growing list of disorders ranging from ovarian dysgenesis, pulmonary hypertension and neurodegeneration have been found to result from mutations in mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases required for mitochondrial translation. Complex duplications of the MARS2 locus have previously been reported in French Canadian individuals with autosomal recessive spastic ataxia with leukoencephalopathy (ARSAL) (Bayat et al., PLOS Biology 10(3): e1001288, 2012). Webb et al. (Hum Mutat 36:587–592, 2015) now report missense mutations in the MARS2 gene through whole exome sequencing of two siblings with a severe earlier onset “ARSAL-like” condition, suggestive of a phenotypic expansion for MARS2. Besides the neurologic features, the siblings display a marked pectus carinatum, dysmorphic features and growth failure. Interestingly, they lack ataxic features although they are younger than ARSAL patients. The clinical feature of growth failure, besides being related to low levels of growth hormone, may also be related to lower overall proliferation rates, similar to what was reported by Bayat et al. in studies of MARS2 mutant flies and ARSAL patient cell lines. Importantly, the authors demonstrate mutations in both siblings and rule out other candidates through exome filtering and mtDNA analysis. Further supporting the role of defective mitochondrial translation, they demonstrate Complex I and IV dysfunction in patient fibroblasts and find reduced protein levels of NDUFB8 and COXII, defects that they can rescue with MARS2 expression. This study expands the phenotype related to MARS2, demonstrates distinct phenotypes resulting from point mutations vs. the previously reported complex duplications, and underscores the importance of mitochondrial tRNA synthetases as key candidate genes for a range of phenotypes.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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