Proteolysis of <i>Pseudomonas</i> exotoxin A within hepatic endosomes by cathepsins B and D produces fragments displaying <i>in vitro</i> ADP‐ribosylating and apoptotic effects
Notice bibliographique
Résumé
To assess Pseudomonas exotoxin A (ETA) compartmentalization, processing and cytotoxicity in vivo, we have studied the fate of internalized ETA with the use of the in vivo rodent liver model following toxin administration, cell-free hepatic endosomes, and pure in vitro protease assays. ETA taken up into rat liver in vivo was rapidly associated with plasma membranes (5-30 min), internalized within endosomes (15-60 min), and later translocated into the cytosolic compartment (30-90 min). Coincident with endocytosis of intact ETA, in vivo association of the catalytic ETA-A subunit and low molecular mass ETA-A fragments was observed in the endosomal apparatus. After an in vitro proteolytic assay with an endosomal lysate and pure proteases, the ETA-degrading activity was attributed to the luminal species of endosomal acidic cathepsins B and D, with the major cleavages generated in vitro occurring mainly within domain III of ETA-A. Cell-free endosomes preloaded in vivo with ETA intraluminally processed and extraluminally released intact ETA and ETA-A in vitro in a pH-dependent and ATP-dependent manner. Rat hepatic cells underwent in vivo intrinsic apoptosis at a late stage of ETA infection, as assessed by the mitochondrial release of cytochrome c, caspase-9 and caspase-3 activation, and DNA fragmentation. In an in vitro assay, intact ETA induced ADP-ribosylation of EF-2 and mitochondrial release of cytochrome c, with the former effect being efficiently increased by a cathepsin B/cathepsin D pretreatment. The data show a novel processing pathway for internalized ETA, involving cathepsins B and D, resulting in the production of ETA fragments that may participate in cytotoxicity and mitochondrial dysfunction.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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