Abstract 17066: A Metabolic Basis for Histone Acetylation and a Potential Mechanism of Epigenetic Regulation in Right Ventricular Failure
Notice bibliographique
Résumé
Right ventricular (RV) failure is the most critical determinant of morbidity and mortality in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). There is an increasing awareness of important differences between the left ventricle (LV) and RV. Recently, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, which increase histone acetylation, have had promising results on maladaptive LV hypertrophy. However, in RV hypertrophy (RVH), HDAC inhibition resulted in RV failure. Recently, nuclear acetylation processes have been shown to be dependent, in part, on the mitochondria. Since there is evidence of mitochondrial diversity between the RV and LV, we hypothesized that histone acetylation may have a metabolic basis and explain the transition to RV failure. In order to study histone acetylation and its relation to metabolism and disease progression in the failing RV, we used a rat model of monocrotaline (MCT)-induced PAH, in which we studied animals with normal RV function (n=6, RVSP=38±2 mmHg, CO=102±2 ml/min and RV/LV+Septum=22±1), compensated RVH (CRV; n=10, RVSP=66±8 mmHg, CO=80±13 ml/min and RV/LV+Septum=48±3, 2-3 weeks post-MCT) and decompensated RVH (DRV; n=9, RVSP=52±2 mmHg, CO=67±10 ml/min and RV/LV+Septum =58±2, 4-6 weeks post MCT). Compared to control, the myocardium (RV free wall) from CRV animals exhibited decreased mitochondrial activity shown by increased mitochondrial membrane potential and decreased mitochondrial-derived reactive oxygen species (mROS). This was associated with increased RV glucose uptake measured by PET in vivo, suggesting a shift of metabolism away from mitochondria towards glycolysis. CRV animals also showed decreased histone-3 (H3) acetylation (IHC/immunoblot). In contrast, DRV animals showed decreased RV glucose uptake, increased mROS as well as induction of the mitochondrial uncoupling-protein 2 in DRV myocardium. These metabolic/mitochondrial changes were associated with an increase in H3 acetylation in the DRV compared to the CRV animals. We show that metabolism and H3 acetylation closely follow mitochondrial remodeling and that these changes separate CRV from DRV potentially opening a new window in our understanding of RV failure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».