Structural modifications to an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist result in large differences in trapping block.
Notice bibliographique
Résumé
Differences in the degree of trapping of initial block by N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists may affect their safety and, hence, suitability for clinical trials. In this comparative study, 23 compounds structurally related to the low-affinity, use-dependent NMDA receptor antagonist (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine dihydrochloride (AR-R15896AR) were examined to determine the degree of trapping block they exhibit. Compounds were tested at concentrations that produced a comparable initial 80% block of NMDA-mediated whole-cell current in rat cortical cultures. A wide range of values of trapping block was found, indicating that trapping is not an all-or-none event. Fifteen of the compounds trapped significantly more than the 54 +/- 3% of initial block trapped by AR-R15896AR. The off-rates of these compounds were slower than that of AR-R15896AR. Only 2 of the 23 compounds trapped significantly less than AR-R15896AR. AR-R15808, the piperidine analog of AR-R15896AR, appeared to trap only 8 +/- 3% of its initial block, although its fast off-rate confounded accurate quantification of trapping. AR-R26952, which, like AR-R15896AR, contains a pyridine in place of a phenyl group, trapped 40 +/- 5% of its initial block and exhibited kinetics comparable with AR-R15896AR. Structure-activity analysis suggested that the presence of two basic nitrogen atoms and decreased hydrophobicity led to decreased trapping. There was no correlation between trapping and lipophilicity as would be expected if closed-channel egress was due to escape through the lipid bilayer. However, there was a positive correlation between off-rate and degree of trapping. Models that can account for partial trapping are presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».