Potassium Channel Blockade Enhances Atrial Fibrillation–Selective Antiarrhythmic Effects of Optimized State-Dependent Sodium Channel Blockade
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The development of effective and safe antiarrhythmic drugs for atrial fibrillation (AF) rhythm control is an unmet clinical need. Multichannel blockers are believed to have advantages over single-channel blockers for AF, but their development has been completely empirical to date. We tested the hypothesis that adding K(+)-channel blockade improves the atrium-selective electrophysiological profile and anti-AF effects of optimized Na(+)-channel blockers. METHODS AND RESULTS: Realistic cardiomyocyte-, tissue-, and state-dependent Na(+)-channel block mathematical models, optical mapping, and action potential recording were used to study the effect of Na(+)-current (INa) blockade with or without concomitant inhibition of the rapid or ultrarapid delayed-rectifier K(+) currents (IKr and IKur, respectively). In the mathematical model, maximal AF selectivity was obtained with an inactivated-state Na(+)-channel blocker. Combining optimized Na(+)-channel blocker with IKr block increased rate-dependent and atrium-selective peak INa reduction, increased AF selectivity, and more effectively terminated AF compared with optimized Na(+)-channel blocker alone. Combining optimized Na(+)-channel blocker with IKur block had similar effects but without IKr block-induced ventricular action potential prolongation. Consistent with the mathematical model, in coronary-perfused canine hearts, the addition of dofetilide (selective IKr blocker) to pilsicainide (selective INa blocker) produced enhanced atrium-selective effects on maximal phase 0 upstroke and conduction velocity. Furthermore, pilsicainide plus dofetilide had higher AF termination efficacy than pilsicainide alone. Pilsicainide alone had no statistically significant effect on AF inducibility, whereas pilsicainide plus dofetilide rendered AF noninducible. CONCLUSIONS: K(+)-channel block potentiates the AF-selective anti-AF effects obtainable with optimized Na(+)-channel blockade. Combining optimized Na(+)-channel block with blockade of atrial K(+) currents is a potentially valuable AF-selective antiarrhythmic drug strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».