The Risk of Recrystallization: Changes to the Toxicity and Morphology of Pyrimethamine
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Pyrimethamine, an anti-malarial agent known to exhibit solid state polymorphism, may be purified by means of recrystallization. Recrystallization may alter the solid state chemistry of pharmaceuticals, which may impact the toxicity and/or manufacturability thereof. We evaluated the risks associated with the recrystallization of pyrimethamine. METHODS: Pyrimethamine was recrystallized using several organic solvents. X-ray diffraction, thermal analysis, infra-red spectroscopy, microscopy, flowability -, solubility and dissolution testing as well as computational work were employed to evaluate the recrystallized products. RESULTS: A toxic solvatomorph of pyrimethamine (Pyr-MeOH) was found to be the product from methanol recrystallization. The elucidation of - and the elaboration on the unique characteristics of Pyr-MeOH provides the pharmaceutical industry with several means to identify Pyr-MeOH and to distinguish it from the pharmaceutically preferred anhydrous form (Pyr). Thermal methods of analysis found that the toxicity of Pyr-MeOH may be reversed by overcoming a desolvation activation energy of 148 kJ/mol. In addition it was found that recrystallization altered the morphology of Pyr. Angle of repose and tapped density determinations identified that the different morphologies of Pyr displayed differences in powder flow and compressibility behaviour and In Silico calculations were successful in rendering morphologies resembling that found experimentally. CONCLUSION: We present a solvatomorph of pyrimethamine and provide several characteristic means to identify this unwanted toxic form and quantified the energy required to overcome its toxicity. In addition we describe that Pyr may present in different morphologies and show how it may impact the manufacturability thereof.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».