Repaglinide‐gemfibrozil drug interaction: inhibition of repaglinide glucuronidation as a potential additional contributing mechanism
Notice bibliographique
Résumé
WHAT IS ALREADY KNOWN ABOUT THIS SUBJECT • Co‐administration of gemfibrozil significantly increases the exposure of repaglinide. • CYP3A4 and CYP2C8 are important in the metabolism of repaglinide. • OATP1B1 polymorphism is an independent predictor of repaglinide pharmacokinetics. • Gemfibrozil and its O‐glucuronide are CYP2C8 and OATP1B1 inhibitors. WHAT THIS STUDY ADDS • Acyl glucuronidation is a major metabolic pathway of repaglinide in vitro . • Gemfibrozil and its glucuronide inhibit the glucuronidation of repaglinide. • UGT1A1 is a major enzyme responsible for the glucuronidation of repaglinide. AIM To further explore the mechanism underlying the interaction between repaglinide and gemfibrozil, alone or in combination with itraconazole. METHODS Repaglinide metabolism was assessed in vitro (human liver subcellular fractions, fresh human hepatocytes, and recombinant enzymes) and the resulting incubates were analyzed, by liquid chromatography‐mass spectrometry (LC‐MS) and radioactivity counting, to identify and quantify the different metabolites therein. Chemical inhibitors, in addition to a trapping agent, were also employed to elucidate the importance of each metabolic pathway. Finally, a panel of human liver microsomes (genotyped for UGT1A1*28 allele status) was used to determine the importance of UGT1A1 in the direct glucuronidation of repaglinide. RESULTS The results of the present study demonstrate that repaglinide can undergo direct glucuronidation, a pathway that can possibly contribute to the interaction with gemfibrozil. For example, [ 3 H]‐repaglinide formed glucuronide and oxidative metabolites (M2 and M4) when incubated with primary human hepatocytes. Gemfibrozil effectively inhibited (∼78%) both glucuronide and M4 formation, but had a minor effect on M2 formation. Concomitantly, the overall turnover of repaglinide was also inhibited (∼80%), and was completely abolished when gemfibrozil was co‐incubated with itraconazole. These observations are in qualitative agreement with the in vivo findings. UGT1A1 plays a significant role in the glucuronidation of repaglinide. In addition, gemfibrozil and its glucuronide inhibit repaglinide glucuronidation and the inhibition by gemfibrozil glucuronide is time‐dependent. CONCLUSIONS Inhibition of UGT enzymes, especially UGT1A1, by gemfibrozil and its glucuronide is an additional mechanism to consider when rationalizing the interaction between repaglinide and gemfibrozil.
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