Separation of Function between Isotype Switching and Affinity Maturation In Vivo during Acute Immune Responses and Circulating Autoantibodies in UNG-Deficient Mice
Notice bibliographique
Résumé
Activation-induced deaminase converts deoxycytidine to deoxyuridine at the Ig loci. Complementary pathways, initiated by the uracil-DNA glycosylase (UNG) or the mismatch repair factor MSH2/MSH6, must process the deoxyuridine to initiate class-switch recombination (CSR) and somatic hypermutation. UNG deficiency most severely reduces CSR efficiency and only modestly affects the somatic hypermutation spectrum in vitro. This would predict isotype-switching deficiency but normal affinity maturation in Ung(-/-) mice in vivo, but this has not been tested. Moreover, puzzling differences in the amount of circulating Ig between UNG-deficient humans and mice make it unclear to what extent MSH2/MSH6 can complement for UNG in vivo. We find that Ab affinity maturation is indeed unaffected in Ung(-/-) mice, even allowing IgM responses with higher than normal affinity. Ung(-/-) mice display normal to only moderately reduced basal levels of most circulating Ig subclasses and gut-associated IgA, which are elicited in response to chronically available environmental Ag. In contrast, their ability to produce switched Ig in response to immunization or vesicular stomatitis virus infection is strongly impaired. Our results uncover a specific need for UNG in CSR for timely and efficient acute Ab responses in vivo. Furthermore, Ung(-/-) mice provide a novel model for separating isotype switching and affinity maturation during acute (but not chronic) Ab responses, which could be useful for dissecting their relative contribution to some infections. Interestingly, Ung(-/-) mice present with circulating autoantibodies, suggesting that UNG may impinge on tolerance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».