Targeting and inactivation of endoplasmic reticulum chaperones by L‐homocysteine: a pathway to ER stress
Notice bibliographique
Résumé
Homocysteine may disrupt protein folding within the endoplasmic reticulum (ER) causing ER stress and activating the unfolded protein response. We hypothesize that L‐homocysteine induces ER stress by interacting with and modulating the activity of 78‐kDa glucose‐regulated protein (GRP78) and protein disulfide isomerase (PDI). In vitro S ‐homocysteinylation of human recombinant GRP78 (hrGRP78) and rat recombinant PDI (rrPDI) was identified by SDS‐PAGE and phosphorimage analysis. We determined that 0.27 mol of 35 S ‐L‐homocysteine and 0.38 mol of 35 S ‐L‐homocysteine react per mol of hrGRP78 and rrPDI, respectively. Evidence for in situ S ‐homocysteinylation of GRP78 and PDI was obtained by incubating rat liver microsomes with 35 S ‐L‐homocysteine, immunoprecipitating with mouse anti‐KDEL monoclonal antibodies, phosphorimaging and LC/MS/MS. Using surface plasmon resonance, we observed weaker interactions between peptide pp38 and S ‐homocysteinylated‐hrGRP78, compared to native hrGRP78 protein. In contrast, L‐homocysteine stimulated the activity of PDI in the insulin precipitation assay. We conclude that L‐homocysteine directly targets and alters the function of the ER resident chaperones GRP78 and PDI. This pathway links homocysteine to ER stress, cardiovascular disease and other disorders associated with abnormal protein accumulation. (Supported by NIH, HL52234 (DWJ)).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».