Computational modeling and biological evaluation of methylated (-)-EGCG analogs
Notice bibliographique
Résumé
Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 47, 2006 4897 The anti-cancer and cancer-preventive effects of green tea and its main constituent (-)-epigallocatechin-3-gallate [(-)-EGCG] are well documented by a variety of studies, including epidemiological, cell culture, animal, and clinical. While (-)-EGCG remains the most potent polyphenol in green tea, it is particularly unstable under neutral or alkaline conditions ( i.e . physiologic pH) and may be modified by methylation, glucuronidation and sulfonation. In order to understand the significance of methylation on cancer-preventative effects of tea polyphenols, we synthesized several (-)-EGCG and (-)-ECG analogs with various number of methyl groups (mono-, di-, and tri-) attached to the B- and/or D-rings. Additionally, we synthesized putative prodrugs that contain protective peracetate groups (removable by cellular cytosolic esterases) in place of the remaining hydroxyl groups. The structure-activity relationships (SARs) were studied by both in silico computational modeling of the methylated (-)-EGCG analogs to the proteasome active site and their in vitro inhibitory potencies against a purified 20S proteasome. While the number of methyl groups was increased, a gradual decrease was observed in the probability of methylated (-)-EGCG analogs to bind in silico to the active site of the proteasome. Consistently, as the number of methyl groups increased on the (-)-EGCG molecule, the in vitro proteasome-inhibitory potencies were also decreased. When human leukemic Jurkat T cells were tested, the pro-drug of the mono-methylated (-)-EGCG analog caused greater proteasome inhibition and apoptosis than the pro-drug of the tri-methylated (-)-EGCG analog. Our data suggest that methylation of (-)-EGCG lessens its proteasome-inhibitory ability that might lead to decreased cancer preventative effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».