Closing the lid on the mono‐ADP‐ribosylating reaction mechanism by bacterial toxins
Notice bibliographique
Résumé
The bacteria causing diphtheria, whooping cough, cholera and other human diseases secrete mono‐ADP‐ribosylating toxins that modify intracellular proteins in the target host eukaryotic cell. Recently, we solved four crystal structures of a catalytically active complex between the enzyme domain of Exotoxin A (ETA) and its protein substrate, elongation factor 2 (eEF2), which has led to a breakthrough in the understanding of the reaction mechanism of this family of deadly toxins. The target residue in eEF2, a modified histidine called diphthamide, spans across a cleft in the complex and faces the two phosphates of the NAD + analogue, βTAD. This suggests that the diphthamide is involved in triggering NAD + cleavage and is interacting with the proposed oxacarbenium intermediate during the nucleophilic substitution reaction. Notably, the βTAD phosphates mimic the phosphate backbone of two nucleotides in a conformational switch of 18S rRNA, thereby achieving universal recognition of eEF2 by ETA. However, the structures do not reveal the transition state for the transferase reaction within the complex. We have new data showing that there are catalytic residues located within an active‐site loop of the toxin. We propose that this loop is in an open conformation in the protein complex structures and during transition‐state formation closes in on the active site partly as a cover for solvents and partly to help stabilize the oxacarbenium ion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».