Ubiquilin-2 drives NF-κB activity and cytosolic TDP-43 aggregation in neuronal cells
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Mutations in the gene encoding Ubiquilin-2 (UBQLN2) are linked to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). UBQLN2 plays a central role in ubiquitin proteasome system (UPS) and UBQLN2 mutants can form cytoplasmic aggregates in vitro and in vivo. RESULTS: Here, we report that overexpression of WT or mutant UBQLN2 species enhanced nuclear factor κB (NF-κB) activation in Neuro2A cells. The inhibition of NF-κB stress-mediated activation with SB203580, a p38 MAPK inhibitor, demonstrated a role for MAPK in NF-κB activation by UBQLN2 species. Live cell imaging and microscopy showed that UBQLN2 aggregates are dynamic structures that promote cytoplasmic accumulation of TAR DNA-binding protein (TDP-43), a major component of ALS inclusion bodies. Furthermore, up-regulation of UBQLN2 species in neurons caused an ER-stress response and increased their vulnerability to death by toxic mediator TNF-α. Withaferin A, a known NF-κB inhibitor, reduced mortality of Neuro2A cells overexpressing UBQLN2 species. CONCLUSIONS: These results suggest that UBQLN2 dysregulation in neurons can drive NF-κB activation and cytosolic TDP-43 aggregation, supporting the concept of pathway convergence in ALS pathogenesis. These Ubiquilin-2 pathogenic pathways might represent suitable therapeutic targets for future ALS treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».