H<sub>6</sub>phospa-trastuzumab: bifunctional methylenephosphonate-based chelator with<sup>89</sup>Zr,<sup>111</sup>In and<sup>177</sup>Lu
Notice bibliographique
Résumé
The acyclic chelator H6phospa and the bifunctional derivative p-SCN-Bn-H6phospa have been synthesized using nosyl protection chemistry and evaluated with (89)Zr, (111)In, and (177)Lu. The p-SCN-Bn-H6phospa derivative was successfully conjugated to trastuzumab with isotopic dilution assays indicating 3.3 ± 0.1 chelates per antibody and in vitro cellular binding assays indicating an immunoreactivity value of 97.9 ± 2.6%. Radiolabeling of the H6phospa-trastuzumab immunoconjugate was achieved with (111)In in 70-90% yields at room temperature in 30 minutes, while (177)Lu under the same conditions produced more inconsistent yields of 40-80%. Stability experiments in human serum revealed the (111)In-phospa-trastuzumab complex to be 52.0 ± 5.3% intact after 5 days at 37 °C, while the (177)Lu-phospa-trastuzumab to be only 2.0 ± 0.3% intact. Small animal SPECT/CT imaging using mice bearing subcutaneous SKOV-3 ovarian cancer xenografts was performed, and it was found that (111)In-phospa-trastuzumab successfully identified and delineated small (~2 mm in diameter) tumors from surrounding tissues, despite visible uptake in the kidneys and bone due to moderate chelate instability. As predicted from stability assays in serum, the (177)Lu-phospa-trastuzumab conjugate served as a negative control and displayed no tumor uptake, with high uptake in bones indicating rapid and complete radiometal dissociation and suggesting a potential application of H6phospa in transient lanthanide chelation for bone-delivery. Radiolabeling with (89)Zr was attempted, but even with elevated temperatures of 37 °C, the maximum observed radiometal incorporation over 18 hours was 12%. It can be concluded from this work that H6phospa is not superior to the previously studied H4octapa for use with (111)In and (177)Lu, but improvements in (89)Zr radiolabeling were observed over H4octapa, suggesting H6phospa to be an excellent starting point for elaboration of (89)Zr-based radiopharmaceutical development. To our knowledge, H6phospa is the best desferrioxamine alternative for (89)Zr radiolabeling to be studied to date.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».