Oxidative Stress Increases Surface Toll-Like Receptor 4 Expression in Murine Macrophages Via Ceramide Generation
Notice bibliographique
Résumé
Multiorgan failure is a major cause of late mortality following trauma. Oxidative stress generated during shock/resuscitation contributes to tissue injury by priming the immune system for an exaggerated response to subsequent inflammatory stimuli, such as lipopolysaccharide (LPS). We recently reported that oxidative stress causes rapid recruitment of the LPS receptor Toll-like receptor 4 (TLR4) to membrane lipid rafts, thus increasing LPS responsiveness and cellular priming. We hypothesized that activation of Src family kinases by oxidants might contribute to these events. We utilized microscopy, flow cytometry, Western blotting, and thin-layer chromatography methods. Using hydrogen peroxide in vitro and hemorrhagic shock/resuscitation in vivo, oxidant-induced TLR4 translocation in macrophages occurred in an Src-dependent manner. Approaches supporting this conclusion included pharmacologic inhibition of the Src family kinases by PP2, Src inhibition by a molecular approach of cell transfection with Csk, and genetic inhibition of all Src kinases relevant to the monocyte/macrophage lineage in hckfgrlyn triple knockout mice. To evaluate the upstream molecules involved in Src activation, we evaluated the ability of oxidative stress to activate the bioactive lipid molecule ceramide. Oxidants induced ceramide generation in macrophages both in vitro and in vivo, an effect that appears to be due to activation of the acid sphingomyelinase. Using pharmacological approaches, ceramide was shown to be both necessary and sufficient to mediate TLR4 translocation to the plasma membrane in an Src-dependent manner. This study identifies a hierarchy of signaling molecules following oxidative stress that might represent novel targets for therapy in critical illness and organ injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».