Dynamic Change of Heme Environment in Soluble Guanylate Cyclase and Complexation of NO‐Independent Drug Agents with H‐NOX Domain
Notice bibliographique
Résumé
Soluble guanylate cyclase is a heterodimer receptor that functions in several signal transduction pathways. Conversion of guanosine 5'-triphosphate to 3',5'-cyclic monophosphate second messenger at the catalytic domain is regulated by the changes at heme nitric oxide/oxygen domain of the β-subunit. To better understand conformational changes at heme site that may impact on activities of catalytic domain, three soluble guanylate cyclase homolog proteins with heme at Fe-His state were investigated, and their dynamic behaviors were monitored in both unliganded (apo) and complex with heme. As a result of dynamic conformational changes, Lys110, Asp45, Arg135, and Glu41 were found interacting with the site gate, which may interfere with transportation of small molecules in and out of the heme site. An alternative binding site adjacent to that of heme was identified. Binding affinity of several nitric oxide-independent activators and heme-dependent stimulators was examined, and their binding modes in the heme site and in the alternative binding site in the human soluble guanylate cyclase enzyme were computationally simulated. The calculated binding energies were used as criteria to filter results of virtual high-throughput screenings based on FlexX ligand-docking algorithm and absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity properties on databases of available drugs. The identified drugs from virtual high-throughput screening have been suggested for experimental investigations, based on which they may either be directly repurposed or require structural modifications for better physico-chemical and pharmacological properties.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».