Development of liquid chromatography‐tandem mass spectrometry‐based analytical assays for the determination of HIF stabilizers in preventive doping research
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia-inducible factor (HIF) stabilizers increase blood haemoglobin levels after oral administration and their use in sports was recently banned by the World Anti-Doping Agency. For the support of analytical assay development, the metabolic fate of two model HIF stabilizers, based on the isoquinoline-3-carboxamide scaffold of the lead drug candidate FG-2216, was assessed by in vitro methods. The analytes were identified and characterized by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) in positive and negative ionization mode using an API 4000 Qtrap as well as an exactive high resolution-high accuracy MS. The model HIF stabilizer N-[(1-chloro-4-hydroxy-7-isopropoxy-isoquinolin-3-carbonyl)-amino]-acetic acid (1), was converted into 3 major phase I metabolites by hydroxylation, dealkylation, and dehydrogenation. The structures of the hydroxylated and the dealkylated metabolites were confirmed by LC-coupled nuclear magnetic resonance spectroscopy. Moreover, glucuronic acid conjugates of the active drug and one of the dealkylated phase I metabolite were identified. Hydroxylation of model compound 2 (N-[(1-chloro-4-hydroxy-isoquinolin-3-carbonyl)-amino]-acetic acid) yielded two metabolites, regioisomeric to the dealkylated product of 1. Mass spectral data of compounds 1 and 2, as well as a structure-related analogue were included into a multi-target analytical assay based on direct injection and LC-MS/MS analysis of human urine. The method was validated for quantitative purposes. In an approach of preventive doping research, more comprehensive screening methods applying precursor ion (m/z 166) and neutral loss (-10 Da) scans were developed, allowing for the detection of unknown metabolites and structurally analogous HIF stabilizers emerging from ongoing lead structure developments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».