Novel, Nonpeptidic Cyanamides as Potent and Reversible Inhibitors of Human Cathepsins K and L
Notice bibliographique
Résumé
Compounds containing a 1-cyanopyrrolidinyl ring were identified as potent and reversible inhibitors of cathepsins K and L. The original lead compound 1 inhibits cathepsins K and L with IC(50) values of 0. 37 and 0.45 M, respectively. Modification of compound 1 by replacement of the quinoline moiety led to the synthesis of N-(1-cyano-3-pyrrolidinyl)benzenesulfonamide (2). Compound 2 was found to be a potent inhibitor of cathepsins K and L with a K(i) value of 50 nM for cathepsin K. Replacement of the 1-cyanopyrrolidine of compound 2 by a 1-cyanoazetidine increased the potency of the inhibitor by 10-fold. This increase in potency is probably due to an enhanced chemical reactivity of the compound toward the thiolate of the active site of the enzyme. This is demonstrated when the assay is performed in the presence of glutathione at pH 7.0 which favors the formation of a GSH thiolate anion. Under these assay conditions, there is a loss of potency in the 1-cyanoazetidine series due to the formation of an inactive complex between the GSH thiolate and the 1-cyanoazetidine inhibitors. 1-Cyanopyrrolidinyl inhibitors exhibited time-dependent inhibition which allowed us to determine the association and dissociation rate constants with human cathepsin K. The kinetic data obtained showed that the increase of potency observed between different 1-cyanopyrrolidinyl inhibitors is due to an increase of k(on) values and that the association of the compound with the enzyme fits an apparent one-step mechanism. (13)C NMR experiments performed with the enzyme papain showed that compound 2 forms a covalent isothiourea ester adduct with the enzyme. As predicted by the kinetic analysis, the addition of the irreversible inhibitor E64 to the enzyme-cyanopyrrolidinyl complex totally abolished the signal of the isothiourea bond as observed by (13)C NMR, thereby demonstrating that the formation of the covalent bond with the active site cysteine residue is reversible. Finally, compound 2 inhibits bone resorption in an in vitro assay involving rabbit osteoclasts and bovine bone with an IC(50) value of 0.7 M. 1-Cyanopyrrolidine represents a new class of nonpeptidic compounds that inhibit cathepsin K and L activity and proteolysis of bone collagen.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».