Quantitative Evaluation of the Contribution of Weak Lysine-binding Sites Present within Apolipoprotein(a) Kringle IV Types 6–8 to Lipoprotein(a) Assembly
Notice bibliographique
Résumé
During lipoprotein(a) (Lp(a)) assembly, non-covalent interactions between apolipoprotein(a) (apo(a)) and low density lipoprotein precede specific disulfide bond formation. Studies have shown that the non-covalent step involves an interaction between the weak lysine-binding sites (WLBS) present within each of apo(a) kringle IV types 6, 7, and 8 (KIV(6-8)), and two lysine residues (Lys(680) and Lys(690)) within the NH(2) terminus of the apolipoprotein B-100 (apoB) component of low density lipoprotein. In the present study, we introduced single point mutations (E56G) into each of the WLBS present in apo(a) KIV(6-8) and expressed these mutations in the context of a 17-kringle (17K) recombinant apo(a) variant. Single mutations that disrupt the WLBS in KIV(6), KIV(7), and KIV(8), as well as mutants that disrupt the WLBS in both KIV(6) and KIV(7), or both KIV(7) and KIV(8), were assessed for their ability to form non-covalent and covalent Lp(a) complexes. Our results demonstrate that both apo(a) KIV(7) and KIV(8), but not KIV(6), are required for maximally efficient non-covalent and covalent Lp(a) assembly. Single mutations in the WLBS of KIV(7) or KIV(8) resulted in a 3-fold decrease in the affinity of 17K recombinant apo(a) for apoB, and a 20% reduction in the rate of covalent Lp(a) formation. Tandem mutations in the WLBS in both KIV(7) and KIV(8) resulted in a 13-fold reduction in the binding affinity between apo(a) and apoB, and a 75% reduction in the rate of the covalent step of Lp(a) formation. We also showed that KIV(7) and KIV(8) specifically bind with high affinity to apoB-derived peptides containing Lys(690) or Lys(680), respectively. Taken together, our data demonstrate that specific interactions between apo(a) KIV(7) and KIV(8) and Lys(680) and Lys(690) in apoB mediate a high affinity non-covalent interaction between apo(a) and low density lipoprotein, which dictates the efficiency of covalent Lp(a) formation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».