O1‐06‐06: Regulation of BACE1 expression by GSK3‐beta and its therapeutic effect on Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder leading to dementia. Deposition of amyloid β protein (Aβ) to form neuritic plaques in the brains is the pathological hallmark of Alzheimer's disease (AD). Aβ is generated from sequential cleavages of the β-amyloid precursor protein (APP) by the β- and γ-secretases. Therefore, inhibition of the pathways that lead to Ab generation will have therapeutic implications for the treatment of AD. Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) is the b-secretase essential for Aβ generation. Increased Aβ levels could facilitate AD pathogenesis and inhibition of Aβ generation may have therapeutic implications for AD treatment. Previous studies have indicated that glycogen synthase kinase 3 (GSK3) may play a role in APP processing by modulating γ-secretase activity, thereby facilitating Aβ production. To study the role of GSK3 signaling in AD pathogenesis and its pharmaceutical potential, we treated cells and AD transgenic mice with GSK3-specific inhibitor. APP processing, Aβ production, and BACE1 expression were examined by Western blot and promoter assays. Furthermore, neurotic plaque formation and memory deficits were analyzed by immunohistochemical staining and Morris Water Maze test, respectively. Specific inhibition of GSK3β, but not GSK3α, reduced BACE1-mediated cleavage of APP and Aβ production by decreasing BACE1 gene transcription and expression. The regulation of BACE1 gene expression by GSK3β is dependent on NFÎB signaling. Specific inhibition of GSK3 signaling markedly reduced Ab deposition and neuritic plaque formation, and rescued memory deficits in the double transgenic AD model mice. Taken together, our data provide evidence for regulation of BACE1 expression and AD pathogenesis by GSK3β and that inhibition of GSK3 signaling can reduce Ab neuropathology and alleviate memory deficits in AD model mice. Our study suggests that interventions that target the β-isoform of GSK3 specifically may be a safe and effective approach for treating AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».