Immune Responses to Intramuscular Administration of Alipogene Tiparvovec (AAV1-LPL <sup>S447X</sup> ) in a Phase II Clinical Trial of Lipoprotein Lipase Deficiency Gene Therapy
Notice bibliographique
Résumé
Cellular immune responses to adeno-associated viral (AAV) vectors used for gene therapy have been linked to attenuated transgene expression and loss of efficacy. The impact of such cellular immune responses on the clinical efficacy of alipogene tiparvovec (Glybera; AAV1-LPL(S447X); uniQure), a gene therapy consisting of intramuscular administration of a recombinant AAV1 mediating muscle-directed expression of lipoprotein lipase (LPL), was investigated. Five subjects with LPL deficiency (LPLD) were administered intramuscularly with a dose of 1 × 10(12) gc/kg alipogene tiparvovec. All subjects were treated with immune suppression starting shortly before administration of alipogene tiparvovec and maintained until 12 weeks after administration. Systemic antibody and T cell responses against AAV1 and LPL(S447X), as well as local cellular immune responses in the injected muscle, were investigated in five LPLD subjects. Long-term transgene expression was demonstrated despite a transient systemic cellular response and a stable humoral immune response against the AAV1 capsid protein. Cellular infiltrates were found in four of the five subjects but were not associated with adverse clinical events or elevation of inflammation markers. Consistent herewith, CD8+ T cells in the infiltrates lacked cytotoxic potential. Furthermore, FoxP3+/CD4+ T cells were found in the infiltrates, suggesting that multiple mechanisms contribute to local tolerance. Systemic and local immune responses induced by intramuscular injection of alipogene tiparvovec did not appear to have an impact on safety and did not prevent LPL transgene expression. These findings support the use of alipogene tiparvovec in individuals with LPLD and indicate that muscle-directed AAV-based gene therapy remains a promising approach for the treatment of human diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».