G-Quadruplex Structures Formed by Expanded Hexanucleotide Repeat RNA and DNA from the Neurodegenerative Disease-Linked C9orf72 Gene Efficiently Sequester and Activate Heme
Notice bibliographique
Résumé
The expansion of a (G(4)C(2))n repeat within the human C9orf72 gene has been causally linked to a number of neurodegenerative diseases, most notably familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Recent studies have shown that the repeat expansion alters gene function in four ways, disrupting the gene's normal cellular roles and introducing toxic gain of function at the level of both DNA and RNA. (G(4)C(2))n DNA, as well as the RNA transcribed from it, are found to fold into four-stranded G-quadruplex structures. It has been shown that the toxicity of the RNA G-quadruplexes, often localized in intracellular RNA foci, lies in their ability to sequester many important RNA binding proteins. Herein we propose that a distinct toxic property of such RNA and DNA G-quadruplexes from the C9orf72 gene may arise from their ability to bind and oxidatively activate cellular heme. We show that G-quadruplexes formed by both (G(4)C(2))(4) RNA and DNA not only complex tightly with heme but also enhance its intrinsic peroxidase and oxidase propensities. By contrast, the antisense (C(4)G(2))(4) RNA and DNA neither bind heme nor influence its oxidative activity. Curiously, the ability of C9orf72 DNA and transcripts to bind and activate heme mirror similar properties that have been reported for the Aβ peptide and its oligomers in Alzheimer's disease neurons. It is therefore conceivable that C9orf72 RNA G-quadruplex tangles play roles in sequestering intracellular heme and promoting oxidative damage in ALS and FTD analogous to those proposed for Aβ peptide and its tangles in Alzheimer's Disease. Given that neurodegenerative diseases in general are characterized by mitochondrial and respiratory malfunctions, the role of C9orf72 DNA and RNA in heme sequestration as well as its inappropriate activation in ALS and FTD neurons may warrant examination.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».