Abstract A65: Combinational siRNA silencing of MCL-1 and P-gp enhances the apoptotic response in Human Breast Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multidrug resistance (MDR) remains is a major hurdle to overcome in cancer therapy. Enhanced cell proliferation and survival of cancerous cells in solid tumor environment along with survival of stem cells to repopulate the tumor and metastasis complicate the matter even more. Therefore, retardation of cell growth and/or induction of apoptosis by posttranscriptional silencing based on short interfering RNA (siRNA) is promising, but remains challenging due to inability of anionic siRNA to cross cell membrane. We previously reported the safety and efficiency of lipid substitution on small molecular weight, non-toxic polyethylenimine (PEI) as promising approach for siRNA delivery. In this study, we report silencing of myeloid cell leukemia 1 (MCL-1) both as an individual target to induce apoptosis and incorporated in multiple silencing in wild type (WT) MDA-MB-435 human breast cancer cells, as well as cells rendered resistant as a result of exposure to an anticancer agent and MDR version of the same cells. Down-regulation of P-glycoprotein (P-gp), survivin, and MCL-1 with respective siRNAs were studied individually and in combinations. While silencing MCL-1 caused almost 90% cell death in the WT cells, the effect was less significant in the MDR cells. Silencing both MCL-1 and P-gp in the MDR cells showed a synergistic effect. Resistance induction, as confirmed by both IC50 experiments and doxorubicin (DOX) uptake, caused an up-regulation in the expression of not only P-gp, but also BCRP, survivin, and MCL-1. Our double silencing experiments in resistance-induced cells showed a similar pattern to MDR cells; however, in the later stages of resistance induction, prolonged exposure to higher DOX concentrations caused a cell dependency on MCL-1 and a cross-link between MCL-1 and P-gp. MCL-1 silencing was proven to be more efficient in causing cell death in resistance-induced cells compared to MDR cells. A re-sensitization to cytotoxic effect of DOX was observed in resistance-induced cells after silencing of MCL-1. In addition to confirming MCL-1 as a viable target for siRNA silencing, this study indicates that anti-apoptotic proteins such as survivin and MCL-1 may have a role in resistance that could be closely related to efflux proteins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».