Prodrug delivery of novel PTP1B inhibitors to enhance insulin signalling
Notice bibliographique
Résumé
A growing percentage of the population is resistant to two key hormones - insulin and leptin - as a result of increased obesity, often leading to significant health consequences such as type 2 diabetes. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) is a key negative regulator of signalling by both of these hormones, so that inhibitors of this enzyme may provide promise for correcting endocrine abnormalities in both diabetes and obesity. As with other tyrosine phosphatases, identification of viable drug candidates targeting PTP1B has been elusive because of the nature of its active site. Beginning with novel phosphotyrosine mimetics, we have designed some of the most potent PTP1B inhibitors. However, their highly acidic structures limit intrinsic permeability and pharmacokinetics. Ester prodrugs of these inhibitors improve their drug-like properties with the goal of delivering these nanomolar inhibitors to the cytoplasm of cells within target tissues. In addition to identifying prodrugs that is able to deliver active drugs into cells to inhibit PTP1B and increase insulin signalling, these compounds were further modified to gain a variety of cleavage properties for targeting activity in vivo. One such prodrug candidate improved insulin sensitivity in ob/ob mice, with lowered fasting blood glucose levels seen in the context of lowered fasting insulin levels following 4 days of intraperitoneal dosing. The results presented in this study highlight the potential for design of orally active drug candidates targeting PTP1B, while also delineating the considerable challenges remaining.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».