Notice bibliographique
Résumé
Abstract Control of translation initiation plays an important role in cell growth, proliferation and cancer development and progression. mRNA translation is dysregulated in many cancers via a combination of protein overexpression and defects in the pathways that signal to the translation machinery. In support of the critical function of translational control in cancer is the discovery of mutations in translational components in genetic syndromes associated with cancer susceptibility. A key regulator of translation initiation is the mRNA 5'-cap-binding protein, eIF4E. eIF4E overexpression engenders transformation of rodent and human cells and causes cancer in mice. eIF4E levels and phosphorylation are elevated in many types of human cancers. Phosphorylation of eIF4E on Ser209 is required for efficient transformation by eIF4E. We generated eIF4E ‘knock-in’ mice in which Ser209 was mutated to alanine. These mice were resistant to prostate cancer induced by PTEN deletion, or cancers induced by other means. An important downstream component of the PTEN/Akt/mTOR signaling pathway, which is strongly implicated in cancer etiology, is the translation machinery. A well-characterized target of mTOR is 4E-BP1, which binds to eIF4E and inhibits cap-dependent translation. mTOR forms two distinct complexes, mTORC1 and mTORC2. mTORC1 integrates growth factor and nutrient signals to control cell proliferation (increase in cell number) and cell growth (increase in mass). mTORC1 controls these processes by stimulating mRNA translation via phosphorylation of its two major downstream targets: the 4E-binding proteins (4E-BP1, 2 and 3) and the S6 kinases (S6K1 and 2). 4E-BPs impair the assembly of the eIF4F pre-initiation complex by competing with eIF4G for binding to eIF4E, whereas S6Ks phosphorylate a number of targets including ribosomal protein S6 and eIF4B. We showed that the 4E-BPs do not affect cell size, but strongly inhibit cell proliferation, by selectively inhibiting the translation of mRNAs encoding for proliferation-promoting proteins, and proteins involved in cell cycle progression. The hyperactivation of the mechanistic/mammalian target of rapamycin (mTOR) occurs in the majority of cancers. Therefore, targeted inhibition of mTOR is an attractive anti-cancer strategy. We show that high expression of eIF4E confers increased resistance of cells to the anti-proliferative effects of asTORi. Conversely, depletion of eIF4E levels by RNAi potentiates the anti-neoplastic effects of asTORi in vitro and in vivo. Anti-sense therapy against eIF4E is presently evaluated in clinical trials against cancers. Our data indicate that combining this strategy with targeted mTOR inhibition could have increased therapeutic benefits. Citation Format: Nahum Sonenberg. Translational control of cancer via eIF4E/4E-BPs. [abstract]. In: Proceedings of the Third AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research; Sep 18-22, 2013; National Harbor, MD. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(19 Suppl):Abstract nr IA7.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».