A Phase I study of cyclin-dependent kinase inhibitor, AT7519, in patients with advanced cancer: NCIC Clinical Trials Group IND 177
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: AT7519 is a small-molecular inhibitor of multiple cyclin-dependent kinases (CDKs). It shows encouraging anti-cancer activity against multiple cell lines and in tumour xenografts. This phase I study was conducted to evaluate the safety and tolerability of AT7519 given as 1-h intravenous infusion on days 1, 4, 8 and 11 every 3 weeks. METHODS: Patients with advanced refractory solid tumours or non-Hodgkin's lymphoma were enroled. Dose escalation occurred in a 3+3 manner based on toxicity assessment. Pharmacokinetic samples were collected after first AT7519 infusion, whereas pharmacodynamics (PD) samples were obtained in selected patients. RESULTS: Thirty-four patients were enroled, and 32 received study treatments over 4 dose levels. Dose-limiting toxicities included mucositis, febrile neutropenia, rash, fatigue and hypokalemia. The recommended phase II dose (RP2D) was 27.0 mg m(-2). Ten of 19 patients evaluable for efficacy had stable disease as the best response (median duration: 3.3 months; range: 2.5 to 11.1 months). There was no clinically significant QTc prolongation. There was an apparent dose proportional increase in AT7519 exposure. The PD studies showed reduction in markers of CDK activity in selected patients' skin biopsies post treatment. CONCLUSIONS: AT7519, when administered as an intravenous infusion on days 1, 4, 8 and 11, was well tolerated. The RP2D is 27.0 mg m(-2). At this dose level, plasma AT7519 concentrations were above the biologically active concentrations, and preliminary anti-cancer activity was observed in patients. This dosing schedule is being further evaluated in multiple phase II studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».