S25.2: Correcting the QT interval for changes in HR in pre‐clinical drug development
Notice bibliographique
Résumé
Estimation of possible cardiovascular side effects belongs to the safety assessment of every drug candidate.Drug-induced prolongation of the QT interval can result in life-threatening ventricular arrhythmia.In pre-clinical drug development, animal experiments are used to study this possible effect.Two well-known formulae (Bazett, 1920;Fridericia, 1920) are frequently used and have been proven useful with data from human beings.However, researchers have become aware of the fact that this does not hold for animal experiments.Different corrections have been proposed recently (e.g.Malik et al., 2002; Sarma et al., 1984).We investigate some of the models by comparing the outcomes of the analyses.The data is derived from telemetry measurements on Labrador dogs.Previous comparisons often stress only the fit of the model or the correlation between the corrected QT interval and heart rate.We do not think that this is sufficient to make a profound decision about which model to use.Instead, using control animals only, we propose the use of a measure of predictive performance.As a sufficiently large number of observations was available, the data was subdivided into a training and a test set.The first one serves to estimate the respective parameters while the second one is used to determine the performance of the model.Here, a kind of PRESS statistic is used.Next, the models were considered on treated animals, using the estimated parameters.Both positive and negative controls were considered.A reasonable correction should lead to a correct identification of possibly problematic prolongation of QT.In fact, only a few models under consideration were able to do so.Namely, these are the linear, the parabolic and the logarithmic model.The next steps in identifying the best correction will be to consider additional compounds as well as other species to validate our hitherto results.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,014 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».