Abstract 1576: Molecular targeting of histone deacetylase 2 for treatment of human hepatocellular carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Development of targeted therapeutics for hepatocellular carcinoma (HCC) remains a major challenge. We have recently identified an elevated expression of histone deacetylase 2 (HDAC2) in primary human hepatocellular carcinoma (HCC) and HCC derived cell lines. In this study, we have tested if the downregulation of HDAC2 by siRNA can affect the course of HCC progression in vitro and in vivo. To inactivate HDAC2 gene expression, three HDAC2-specific siRNAs (HDAC2-1, HDAC2-2 and HDAC2-3) were designed and tested for growth inhibition in Huh7 and HepG2 HCC cell lines as determined by MTT assay, FACS analysis and microscopy. To obtain insights into molecular changes caused by HDAC2 silencing, global changes in gene expression were examined by illumina microarray. For in vivo evaluation of HDAC2 as a therapeutic target, we employed orthotopic xenograft model using luciferase-expressing HCC reporter cell line Huh7-luc+ and stable-nucleic-acid-lipid-particle (SNALP) as an optimal carrier of siRNA into liver. The HDAC2-1siRNA was the most effective in inhibiting Huh7 and HepG2 cell growth (68% and 71%, respectively) which was paralleled by a similar decrease in the levels of target mRNA and protein. HDAC2-deficient cells also exhibited a 1.9-fold increase in apoptosis through activation of caspase-3. The comparison of gene expression profiles in HepG2 cells treated with either control siRNA or HDAC2-1siRNA identified 299 differentially expressed genes. Consistent with in vitro observations, genes functionally involved in apoptosis, such as CDKN1A, SOCS2, TP53I3, and BTG2, were up-regulated while genes associated with cellular metabolic process (e.g. HOXD1, PAK2, SMAD9, CDK4, PCK2 and SKP2) were down-regulated. HDAC2 3/7siRNA, a chemically modified variant of HDAC2-1siRNA displaying a minimal induction of IL-6 in murine Flt3L dendricite cultures, was selected for in vivo treatment of Huh7-luc+-derived HCC. Administration of SNALP- HDAC2 3/7siRNA effectively suppressed xenograft growth as compared to the SNALP-control siRNA treatment. Taken together, these results indicate that HDAC2 is an important regulator of HCC cell growth and survival, and may be an attractive target for systemic therapy of HCC. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 1576.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».