Engineered Human tmpk/AZT As a Novel Enzyme/Prodrug Axis for Suicide Gene Therapy
Notice bibliographique
Résumé
See page 848Gene therapy and stem cell transplantation safety could be enhanced by control over the fate of therapeutic cells. Suicide gene therapy uses enzymes that convert prodrugs to cytotoxic entities; however, heterologous moieties with poor kinetics are employed. We describe a novel enzyme/prodrug combination for selectively inducing apoptosis in lentiviral vector–transduced cells. Rationally designed variants of human thymidylate kinase (tmpk) that effectively phosphorylate 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) were efficiently delivered. Transduced Jurkat cell lines were eliminated by AZT. We demonstrate that this schema targeted both dividing and non-dividing cells, with a novel killing mechanism involving apoptosis induction via disruption of the mitochondrial inner membrane potential and activation of caspase-3. Primary murine and human T cells were also transduced and responded to AZT. Furthermore, low-dose AZT administration to non-obese diabetic/severe combined immunodeficiency (NOD/SCID) mice injected with transduced K562 cells suppressed tumor growth. This novel suicide gene therapy approach can thus be integrated as a safety switch into therapeutic vectors. See page 848 Gene therapy and stem cell transplantation safety could be enhanced by control over the fate of therapeutic cells. Suicide gene therapy uses enzymes that convert prodrugs to cytotoxic entities; however, heterologous moieties with poor kinetics are employed. We describe a novel enzyme/prodrug combination for selectively inducing apoptosis in lentiviral vector–transduced cells. Rationally designed variants of human thymidylate kinase (tmpk) that effectively phosphorylate 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) were efficiently delivered. Transduced Jurkat cell lines were eliminated by AZT. We demonstrate that this schema targeted both dividing and non-dividing cells, with a novel killing mechanism involving apoptosis induction via disruption of the mitochondrial inner membrane potential and activation of caspase-3. Primary murine and human T cells were also transduced and responded to AZT. Furthermore, low-dose AZT administration to non-obese diabetic/severe combined immunodeficiency (NOD/SCID) mice injected with transduced K562 cells suppressed tumor growth. This novel suicide gene therapy approach can thus be integrated as a safety switch into therapeutic vectors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».